1972年11月,中国科学家屠呦呦及其团队率先发现了抗疟疾药物青蒿素。2015年10月,屠呦呦获得诺贝尔生理学或医学奖。由此,深藏广西偏远深山的3万多亩青蒿才逐渐为人知晓。
而鲜为人知的是,青蒿素升级版——青蒿琥酯的发明者,也“藏”在甲天下的桂林秀美山水间。由刘旭及其团队自主研发的青蒿琥酯,解决了青蒿素水溶性欠佳的难题,被世界卫生组织列为抢救重症疟疾和治疗疟疾的第一选择,全球重症疟疾市场占有率达90%以上,让非洲等地2000余万名重症疟疾患者重获新生。
不辱使命:“我是一块砖,哪儿需要往哪儿搬”
刘旭的人生轨迹,曾经历过一次大转弯。
1959年7月,刘旭从中国药科大学药学专业毕业后,被分配到北京医药工业研究院。这里有全国一流的科研条件,业务精湛的刘旭,被安排参与新磺胺合成等多个项目研究。一次次磨练与实践,让这个年轻人迅速成长了起来。
1964,中央作出“三线建设”重大战略决策。原国家化工部为了支持“三线建设”,决定向“三线地区”派出一批专家,刘旭被分派到了广西桂林制药厂(现桂林南药股份有限公司)工作。
“我是一块砖,哪儿需要往哪儿搬。”从一线城市到不发达的三线城市,事业刚刚起步的刘旭,甚至没工夫有心理落差,便投入到了紧张的科研中。
“三线建设”是我国经济史上一次大规模的工业迁移过程。借助这一机遇,曾是农业经济占据主导的桂林,工业开始得以发展,桂林制药厂也踏着时代的鼓点发展起来。
1965年,厂里安排作为技术员的刘旭承担主持仿制抗蠕虫病药磷酸哌哔嗪的工作。这种药物主要用于小儿蛔虫及蛲虫病治疗。“当时广西经济社会发展非常落后,药物短缺,蠕虫病是常见病多发病,特别是在农村,儿童发病率较高。”刘旭回忆,为此,他与团队加快对这一产品进行仿制研究,很快成品就研发出来并迅速投入生产。磷酸哌哔嗪正式投产后,成为广西首个规模生产的合成药,先后两度荣获国家质量银质奖。
初尝成功喜悦的刘旭拼劲更足了。1971年,他又率先在国内研制出抗蠕虫病并免疫调节剂——盐酸左旋咪唑。依托这一产品,桂林制药厂很快跃居为广西最大的医药厂,带动桂林医药工业发展驶上“快车道”。
千次实验:“我们只是站在巨人的肩膀上做研究”
上世纪五六十年代,恶性传染病疟疾流行。我国每年约有2亿至5亿人被疟疾感染,数百万人丧生。到2017年,我国已首次实现无本地感染病例报告,即将成为全面消除疟疾的国家。
但最新数据显示,全球仍有91个国家和地区有疟疾流行,其中非洲等地的疟疾患者占80%。2016年,仍有44.5万例疟疾死亡病例,其中2/3以上为5岁以下儿童。
为寻找抗疟药物,中国进行了艰苦卓绝的战斗。
1967年,我国启动“523”项目,动员全国60多个单位的科研人员寻找新的抗疟药物。1971年,屠呦呦受中医药典籍启发,提出用乙醚低温提取青蒿有效成分,并报告了青蒿提取物的抗疟效果;次年,成功提取高效抗疟成分青蒿素。
青蒿素在治疗疟疾上表现良好,但由于其水溶性欠佳,无法制成针剂救助重症患者。为此,1977年,国家组织召开了抗疟研究计划会议,专门研究这一课题。
“当时,北京、上海等一线城市多家药物研究机构参与到了项目攻关中来。”刘旭回忆道,尽管广西科研力量相对落后,但因为这里生长青蒿草,国家也邀请了广西科学家参与其中。彼时,桂林制药厂已具备合成药生产基础,专家组就将这个任务派给了桂林制药厂。
桂林制药厂很快成立了研发小组,刘旭临危受命,承接下了研发任务。“用‘临危受命’来形容当时的情况一点也不为过,因为与北上广的科研所、药厂比起来,我们的条件就像个小作坊。”刘旭坦言,研发人员少、设备简陋、时间紧迫,让他和团队备感压力。
刘旭肩上的另一重压力,来自于外界的评论。当时他只是一个默默无闻的小职员,并不被国内一流专家看好。在没人相信刘旭能搞出什么东西来的时候,厂长的一句“你一定要攻克难关,向全国同行证明广西的科研实力”,让刘旭十分感动。他暗暗下定了要啃下这个“世界级难题”的决心。
刘旭将实验室当成了“家”。实验、失败、再实验、再失败、再实验……他已经记不清经历了多少次失败,记不得在实验室里度过了多少个日夜,朋友们都说他是“实验痴”。
功夫不负执着人。经过无数次失败与不断实验,刘旭自行设计并合成了13个新的青蒿素衍生物,包括3个羧酸酯、3个磺酸酯和7个醚化合物。在广西医学院药理室和广西寄生虫病防治所进行抗疟疗效及物理性能测试后传来了好消息:代号为“804”的青蒿素衍生物(即后来的“青蒿琥酯”)较好,与青蒿素相比较,治疟疗效提高了3倍(灌胃)至7倍(静注)。“804”使疟原虫转阴时间比青蒿素缩短12至24小时,与氯喹无交叉抗疟性。更重要的是,“804”可制成水溶性制剂进行静脉注射。这意味着,凶险型重症疟疾患者也能在“黄金时间”得到及时救治。
困扰世界的青蒿素水溶性难题,被一位名不见经传的广西科学家攻克了,这也让国内外科学家们对广西的科研实力刮目相看。对此,刘旭谦虚地说:“屠呦呦等科学家发现了青蒿素。我们只是站在巨人的肩膀上做了青蒿素衍生物的研究。”
十年奔走:“中国药”以实力征服外国人的眼光
青蒿琥酯的研制成功,仅是万里长征迈出了第一步。对于刘旭来说,更大的困难来自于青蒿琥酯的推广和为其争取“国际身份证”的过程。
1981年,世界卫生组织在北京召开会议,专门邀请我国青蒿素研究专家作报告。世卫组织的8位专家认为,按照国际新药程序,刘旭的研究成果还需要更正规的化学研究和临床试验的补充。这意味着,刘旭之前的许多工作都要付诸东流,所有的药理试验都要从头再来。
最令刘旭头疼的是,当时中国的试验水平跟国际要求不在一个层次上。“当时,我们用来做试验的动物都是从德国进口的,更不要说其他设备了。”刘旭风趣地说,小动物的档案居然有厚厚的一沓,比我们一个干部的档案还要厚。
时间不容刘旭丝毫怠慢。为尽快获得国际承认,1984年,国家拨出120万元专项贷款,支持桂林制药厂重做青蒿琥酯的药理临床试验。刘旭及其团队再次投入紧张的工作当中。
一干就是3年。直到1987年,青蒿琥酯才完成新一轮的药理试验,成为我国第1号合成药。两年后,终于获得国际标准认可并开始投入生产。
“国际身份证”来之不易,一系列新问题又接踵而来。由于国际上对“中国药”长期持有不信任的刻板态度,青蒿琥酯的推广重重受阻。为给“中国药”正名,刘旭便一个一个国家地跑,请当地的权威机构重新试验,检验药品的疗效和副作用。
这个过程,整整用了10年。
2006年,世界卫生组织在《抗疟用药指南》中,将青蒿琥酯列为抢救疟疾的第一选择。如今,青蒿琥酯已经在全球58个国家和地区注册销售。
老骥伏枥:“愿为建设‘无疟疾世界”奉献终生”
青蒿琥酯的成功面世,犹如一把锋利的“柳叶刀”,斩除了笼罩在非洲等地区的“疟疾阴霾”,使数千万疟疾重症患者得以重生。
世界卫生组织在日内瓦非正式咨询会议文件中指出:“青蒿琥酯的作用较其他衍生物更快,且无严重毒性,青蒿琥酯静注或肌注在原虫阴转及退热时间方面均优于蒿甲醚。”
也正是因为青蒿琥酯在全球的推广使用,让全球特别是非洲地区的疟疾发病率和死亡率持续下降。根据世界卫生组织的报告,自2010年来,全球各年龄组的疟疾死亡率降低了29%,5岁以下儿童的疟疾死亡率降低了35%。
2015年,注射用青蒿琥酯闪亮登上了法国独立医学杂志《处方》的年度荣誉榜,成为首个打进榜单的中国原创药。刘旭成为了国内为数不多的几个掌握着自主研发药物知识产权的科研人员之一,他也因此获得国家科技进步二等奖、中国优秀医药专利一等奖等奖项,被中国发明协会授予“当代发明家”等荣誉称号。
依托青蒿琥酯系列药品,桂林南药股份有限公司也迅速走向全球市场。从2010年到2017年,该公司生产的青蒿琥酯全球累计销量达1.02亿支,累计已拯救全球重症疟疾患者超过2000万人,多数是5岁以下的非洲儿童,为人类抗疟疾事业做出了突出贡献。
如今,已年届八旬的刘旭仍兢兢业业地“泡”在实验室里,继续为企业研发团队提供技术和经验支持。他说:“国家吹响了共建‘一带一路’的号角,广西作为有机衔接‘一带一路’的重要门户,迎来了重大发展机遇。我将竭尽自己全力,为打造‘一带一路’人类健康命运共同体,建设‘无疟疾世界’做出新的贡献。”(通讯员蒋桂斌徐莹波 光明融媒记者周仕兴)
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