一例“HER2阳性男性乳腺癌”的诊疗过程
基本信息
刘先生 男， 57岁，否认传染病、高血压、糖尿病、精神病史，否认家族遗传病史及家族性肿瘤史，已婚已育。
病史回顾
2015年患者因“左乳头附近反复出现湿疹样改变15年”就诊外院。
2015.10.22 行乳头附近病灶活检，术后病理：左乳浸润性癌(WHO II级),部分导管内癌伴乳头paget病。
2015.11.05行左乳癌改良根治术，术后病理：乳腺浸润性导管癌（4.0*2.3*0.7cm），非特殊型，II级，部分导管内癌伴乳头paget病，皮肤切缘及基底切缘均未见癌残留；另送腋窝淋巴结19枚其中9枚见癌转移。
免疫组化：ER(+35%)，PR(+95%），HER2(-)，Ki-67（+35%）。
诊断:左侧乳腺癌改良根治术后(pT2N2M0，paget，ⅢA期，Luminal B Her-2 阴性，ECOG 1)
术后行EC-T辅助化疗8次。
2016.05行左侧胸壁6MV-B 50Gy/25f，左侧腋锁野6MV-X 50Gy/25f，腋后野6MV-X 10Gy/5f辅助放疗。
放疗结束后给予他莫昔芬内分泌治疗。
2019.01患者出现咳嗽胸闷，2019.01.25PET/CT示：左乳癌术后，术区、右侧乳腺及双侧腋窝区未见异常FDG代谢增高灶；右侧胸膜弥漫多发结节状及团块状增厚，FDG代谢异常增高，左侧胸壁、双肺门及纵膈多发大小不等淋巴结影，FDG代谢不同程度增高，考虑左乳癌术后伴右侧胸膜多发转移双肺门及纵隔多发淋巴结转移。
2019.1.26行胸膜病灶穿刺活检。
2019.01.30病理显示：镜下见异形细胞呈团块状腺样分布，周围见少许肺组织，组织学图像并结合免疫组化结果，符合低分化癌，结合临床病史不排除转移可能。
免疫组化结果：Syn（部分+），CgA（-），ER(+)，PR（部分+），TTF-1（少量+），Ki-67（约30%+）。
2019.2.11行“亮丙瑞林+来曲唑”内分泌治疗1程。
为排除原发性肺癌可能，2019.2.20完善超声支气管镜检查，病理：低分化癌，结合病史、HE形态及免疫组化标记符合乳腺癌转移；ER(强+，约70%)，PR（部分+，约10%），HER-2 （2+），TTF-1（-），P40(-),Ki-67（约30%+）。FISH提示Her-2基因扩增。
2019.2.20基因检测提示：PIK3CA p.P449T 8号外显子， BRCA1/2 良性变异。
2019.3.16-2021.07行“曲妥珠单抗+亮丙瑞林+来曲唑”治疗，2021.7.27评效为肺部病灶PD。PFS 28.0个月。
2021.7.27-2022.07.08行“曲妥珠单抗+亮丙瑞林+氟维司群”治疗。
2022.08.01评效肝、肾上腺转移PD
2022.08.05-2023.4行“亮丙瑞林+依西美坦+达尔西利（慈善政策）+吡咯替尼”方案治疗
CT发现肾上腺转移灶增大
2023.4.27至2023.7开始伊尼妥单抗+阿贝西利+阿那曲唑。复查发现肝脏病灶增大。
2023.7.28至2023.12开始曲妥珠单抗+白紫
2023.12.9肾上腺病灶增大，改用TDM-1治疗
病史总结
该患者系激素受体阳性男性乳腺癌，术后化疗、放疗及他莫昔芬治疗，术后4年复发用AI+OFS治疗，在此治疗期间，病情进展，病理提示三阳乳腺癌，抗HER2单抗+AI+OFS治疗PFS1达28个月，抗HER2单抗+氟维司群+OFS治疗PFS2达11个月，TKI+AI+CDK4/6+OFS的PFS为8个月，后续单抗联合内分泌还是化疗，效果都不佳，现ADC维持治疗，提示抗HER2治疗仍是男性晚期HER2阳性乳腺癌重要的治疗手段。治疗期间病情进展，有必要再次活检，能够提供更加精准的治疗方案。
陈曼萍教授点评：
男性乳腺癌为一种罕见的恶性肿瘤，在男性癌症中占比不足2%，仅占乳腺癌总数的1%左右。男性乳腺癌患者普遍发病年龄较高，病程较长，且预后相对较差。然而，若能够早期发现并及时治疗，男性乳腺癌的预后可与女性乳腺癌相媲美。遗憾的是，男性乳腺癌的5年和10年生存率略低于女性。值得注意的是，约90%的男性乳腺癌患者激素受体呈阳性，这为激素治疗提供了可能。在治疗策略上，男性晚期乳腺癌的治疗多借鉴于女性乳腺癌的经验，以期达到最佳的治疗效果。
那么，对于HR阳性、HER2阴性的男性晚期乳腺癌患者，内分泌治疗是标准推荐。对于需要接受芳香化酶抑制剂治疗的男性晚期乳腺癌患者，需要联合促黄体激素释放激素激动剂或睾丸切除术治疗，因为芳香化酶抑制剂的治疗可能会通过负反馈机制引起雄激素和卵泡刺激素升高，且男性患者体内部分雌激素来源于睾丸，单独芳香化酶抑制剂治疗（不联合促黄体生成素释放激素类似物）所致的男性雌激素水平的降低比例仅为50%~70%，而女性可达95%以上，因此对于男性晚期乳腺癌芳香化酶抑制剂需要联合促黄体激素释放激素激动剂。
对于靶向治疗而言，FDA已经批准了哌柏西利联合芳香化酶抑制剂或氟维司群用于男性晚期HER2阳性乳腺癌的治疗，这主要基于真实世界的研究数据，以及哌柏西利在PALOMA-2、PALOMA-3研究中显示的疗效，提示哌柏西利联合芳香化酶抑制剂或者氟维司群可以使男性患者获益，并且安全性良好。该疗法是目前HR阳性，HER2阴性的男性晚期乳腺癌患者重要的治疗选择（ⅡA期），同时需要联合促黄体激素释放激素激动剂或睾丸切除术治疗。
HER2阳性在男性乳腺癌中很少见，转移性男性乳腺癌患者使用HER2阻断剂的情况仅限于病例报道。这些病例报告显示，对于部分晚期男性乳腺癌患者使用曲妥珠单抗可缓解症状，延长生存时间。靶向治疗在男性乳腺癌中的疗效尚不明确，但考虑到靶向治疗在女性乳腺癌的巨大益处，以及没有任何生物学理论阐述对于靶向治疗反应的性别差异，目前建议在HER2、PD-L1、PIK3CA、BRCA突变状态指导下的靶向治疗，可以用于晚期或转移性男性乳腺癌，适应证和治疗方案与女性乳腺癌相同。
对于全身化疗，鉴于大部分男性乳腺癌患者，至少1种激素受体阳性，全身化疗通常用于内分泌耐药或者肿瘤负荷大的疾病。与女性患者的治疗方法相似，通常优先采用单药序贯而非联合方案化疗，在转移性男性乳腺癌中，细胞毒性化疗通常用于内分泌治疗失败或者耐药后，ER阴性或出现内脏危象需要快速控制时，化疗可以缓解症状、延长生存时间。
在临床实践中有很多三阳乳腺癌患者，对于这部分患者如何进行治疗，指南并没有给出标准方案，但有一些临床研究给我们提供治疗的思路，如SYSUCC-002研究证实HR+HER2+转移性乳腺癌患者一线曲妥珠单抗+内分泌治疗非劣效于曲妥珠单抗+化疗，而LORDSHIPS研究探索达尔西利联合吡咯替尼和内分泌治疗在一或二线HR+/HER2+患者中的疗效和安全性。因此对于这些患者，临床中也可以选择抗HER2靶向药物与内分泌治疗药物联合治疗
陈曼萍教授简介：
中科大附一医院肿瘤内科
副主任医师
安徽省医学会乳腺病学分会 委员
安徽省临床肿瘤学会肿瘤患者教育专业委员会 主任委员
安徽省抗癌协会家族遗传性肿瘤专业委员会 常委
安徽省抗癌协会乳腺癌专业委员会 委员
安徽省抗癌协会癌症康复与姑息治疗专业委员会 委员
安徽省临床肿瘤学会女医师专业委员会 委员
