针对睡眠障碍，临床上主要采取药物治疗和非药物治疗。然而药物治疗并不完全有效，且大多数药物具有成瘾性，并可能影响认知功能。为避免这些副作用，临床中已经采用了一些具有环境化学和物理特性的非药物方法来治疗睡眠障碍。这些外部理化刺激主要包括哪些？治疗睡眠障碍的效果如何？
2024年10月23日，复旦大学基础医学院黄志力教授、王毅群副教授在《Sleep Medicine Reviews》期刊发表题为“Ambient Chemical and Physical Approaches for the Modulation of Sleep and Wakefulness（调节睡眠和觉醒的环境化学和物理方法）”的综述文章。
该综述系统总结了数十年来200篇研究成果，梳理了环境中各类物理化学因素（光线、声音、气味、振动、温度、电磁辐射和超声波）对睡眠和觉醒的影响以及相关的神经生物学机制，这些信息可用于非药物治疗睡眠障碍。与药物治疗相比，非药物疗法在患者身上具有更少的副作用。尽管尚未完全理解其背后的神经生物学机制，但已经有多种与物理化学因素相关的非药物方法被用于治疗睡眠异常。
01不同波长的光对睡眠和觉醒有不同的影响
光是一种具有广泛波长范围的电磁波。人类只能感知光谱中的一部分，称为可见光，其波长范围为380–760纳米。由于现代科学技术的发展，人工光线（无论是室内还是室外）扰乱了生物节律，并影响了正常的睡眠和觉醒。
研究表明，人工照明显著扰乱了人类的睡眠连续性和结构。许多研究表明，内在感光的视网膜神经节细胞对蓝光波长高度敏感，而对红光波长反应较弱。
Münch等人发现，蓝光显著缩短了人类的快速眼动睡眠时间。此外，一项随机试验显示，佩戴琥珀色镜片（在夜间阻挡蓝光）的人群相比对照组报告了显著的睡眠质量提升。
早在30年前，人们发现短光暗（1小时光照-1小时黑暗）周期调节了大鼠的警觉状态，并引起了脑电图中的状态特异性变化。进一步对小鼠的研究发现，蓝光引发了行为唤醒，而绿光似乎有助于睡眠。因此，减少夜间暴露于蓝光有助于改善睡眠质量。
在我们之前的一项研究中，我们发现即使是10勒克斯的急性白光暴露也能显著改善夜间睡眠，而10勒克斯的急性红光暴露对睡眠的影响较小。因此，光对啮齿动物睡眠和觉醒的影响取决于特定的光波长。
此外，光疗法已被证明对睡眠障碍具有显著影响，例如昼夜节律紊乱和失眠，尤其是那些难以维持持续睡眠的个体。
最近的发现表明，40赫兹闪光刺激诱导的睡眠的神经化学基础与平衡核苷转运蛋白2介导的腺苷信号传导有关，这为失眠提供了一种新颖的非侵入性治疗方法。然而，光疗法在改善阿尔茨海默病或痴呆症相关的睡眠障碍方面的效果尚未得到最终确定。因此，全面了解如何有效应用光疗法治疗广泛的睡眠障碍，对于未来提高患者护理质量至关重要。
总结而言，光通过直接和间接途径影响睡眠。根据个人需求，人工光可以被用来改善睡眠的数量和质量。
02声音不仅能促进睡眠，还能抑制睡眠
声音是由物体的振动产生的，通过空气或其他媒介传播，并由内耳感知。促进觉醒的噪声刺激会妨碍睡眠，并对健康产生负面影响。而某些类型的噪声，如白噪声，则能够诱导并维持睡眠。
促进觉醒的噪声会延长入睡潜伏期（即入睡所需的时间）并降低睡眠质量。如涡轮机产生的机械噪声会显著妨碍睡眠。模拟约34分贝阈值的涡轮机机械噪声会导致更频繁的觉醒和较少的连续非快速眼动阶段N2睡眠，同时还减少了N3睡眠的时间。
同样，接触环境噪声被发现会引起睡眠干扰，表现为睡眠结构的改变，如入睡延迟、早醒、深（慢波）睡眠和快速眼动睡眠减少、清醒状态增加以及浅睡眠阶段增多。
研究表明，生活在机场附近的居民表现出入睡潜伏期和觉醒次数的增加，以及总睡眠时间的减少。此外，重症监护室中的患者因电子监测设备的噪声而更容易经历失眠。而且，较低的环境噪声水平与改善的睡眠质量显著正相关。同时，在受控实验室环境中，暴露于令人厌恶的听觉刺激下，被观察到会改变非快速眼动睡眠和快速眼动睡眠期间的脑电图功率。上述证据表明，促进觉醒的噪声对正常的睡眠和觉醒状态产生负面影响。
白噪声通常用于促进睡眠。具体而言，当放置在12英尺的距离时，白噪声设备在610赫兹时生成的A加权分贝水平为61.5，而在6英尺的距离时则为52.7。这显著减少了觉醒时间和入睡潜伏期。
Afshar等人发现，在医院病房嘈杂环境中连续三晚使用1小时的白噪声可以改善患者的睡眠质量。此外，持续的白噪声应用减少了健康婴儿的入睡潜伏期并延长了睡眠时间。进一步的平行多组随机在线初步试验表明，音乐与数字治疗干预的结合显著提高了84.3%报告睡眠质量差的参与者的夜间睡眠质量。上述发现表明，白噪声可以增强睡眠质量并延长睡眠时间。
一些研究报告称，粉红噪声也对睡眠具有积极影响，它包含了可听频谱的所有频率，但其强度随着频率的增加以每八度三分贝的速率递减。
Zhou等人报告称，暴露于粉红噪声的受试者与对照组相比，睡眠时间显著增加。在另一项研究中，60分贝的连续粉红噪声有效缩短了入睡潜伏期，延长了睡眠时间，并改善了睡眠质量。因此，粉红噪声促进睡眠并提高睡眠质量。此外，通过两个扬声器在房间内均匀分布宽带噪声（46.0±0.9分贝）可以有效减少入睡潜伏期并缓解失眠症状。证据表明，音乐疗法可以改善重症监护病房患者的睡眠质量；同时，在成年人和老年人中也有效缓解与睡眠相关的问题，包括减轻失眠症状和整体提高睡眠质量。
最近的研究，包括动物和人类受试者的研究，提供了证据，表明闭环声刺激可以在睡眠期间增强慢波的幅度和纺锤波的活动。因此，适当使用合适的噪声对于治疗失眠是有益的。
此外，有研究提出音乐干预可以促进血脑屏障的通透性，影响脑膜淋巴系统的运作，促进更有效的液体交换，增强代谢废物的清除，并通过这些机制潜在地改善睡眠质量。与此同时，节奏性的听觉刺激可以诱发和调节慢波振荡。
总之，促进觉醒的噪声对睡眠有负面影响，而促进睡眠的噪声通常用于诱导和维持睡眠。理论研究有助于利用声音治疗失眠。
03气味对睡眠–觉醒行为的双重影响
气味物质被定义为任何可以刺激嗅觉感受器细胞的挥发性物质。临床研究表明，嗅觉功能障碍可能加剧睡眠障碍，增加疲劳感，甚至可能引发2019冠状病毒病康复者的抑郁症。此外，几项研究还报告称，嗅觉刺激不仅能够调节睡眠，还能调节学习能力和记忆巩固。
某些气味对睡眠有益。薰衣草精油是最常见的促睡眠气味，常常能够增加慢波睡眠。Chien等的研究显示，经过12周的薰衣草芳香疗法，中年失眠女性的睡眠时间延长，睡眠质量得到了改善。在健康个体中，薰衣草精油会引发脑电图变化，主要表现为δ波增加和α波减少。薰衣草精油的促睡效果不仅在健康人群中观察到，在住院患者中也有显现。
先前的一项研究中，将薰衣草香气引入病房两周后，患者的睡眠时间显著增加。另一项针对患者的实验也显示，暴露于薰衣草精油能够改善其睡眠质量。除了薰衣草精油，其他芳香物质也可以影响睡眠。
据研究，雪松精华能显著减弱自发活动和觉醒反应，同时促进大鼠非快速眼动睡眠的增加。此外，缬草香气具有增强睡眠的效果。
在Pattie等的带领下，开发了一种名为Ezzence的系统，该系统根据不同的睡眠阶段释放不同的气味刺激，旨在改善睡眠质量。尽管如此，缺乏相关机制的深入理解限制了这些发现的临床应用价值。未来利用类似Ezzence系统在动物模型中的研究，可能有助于揭示嗅觉刺激影响睡眠–觉醒行为的机制。
相反，一些类型的气味会引发觉醒。乳香精油可增加剥夺睡眠大鼠的清醒时间。此外，某些特殊气味在面临危险时会引发觉醒。动物通常使用一种称为警戒信息素的特定气味来传递危险信息，这对于动物的生存至关重要。先前的实验表明，来自受压动物的警戒信息素能够增加警觉性。
另一项研究表明，吸入柠檬香气会加剧失眠症状。因此，不同类型的气味对睡眠–觉醒行为的影响不同。芳香疗法，即从植物中提取或化学合成芳香物质进行治疗或辅助治疗，因其在治疗睡眠障碍中的作用而广受欢迎。
目前，研究主要集中于芳香疗法对睡眠时间和质量的影响。然而，必须强调的是，支持芳香疗法在治疗超出失眠范围的睡眠障碍的有效性证据仍然有限。由于芳香疗法几乎没有显著的副作用，进一步的研究应评估其对其他睡眠障碍的治疗效果。不过，其潜在的神经生物学机制尚不完全清楚。
总之，嗅觉物质对睡眠-觉醒调节有双重影响，芳香疗法可用于治疗睡眠障碍。
04振动促进睡眠
振动涉及对全身的节律性机械感觉输入，定义为从中性状态起源的振荡运动，可能是往复运动或遵循其他周期性模式，并且通过频率、振幅和持续时间这三个基本参数来区分。
人类经常接触到不同类型的振动：如摇动环境（摇椅和摇晃婴儿）和振动环境（机动车辆）。许多研究表明，振动可以影响睡眠-觉醒行为，从而影响生理状态和认知功能。
一些研究表明，振动对睡眠有积极影响。暴露于低频振动刺激被证明能有效促进困倦，延长总睡眠时间，减少入睡时间，并可能有助于减少失眠和睡眠片段化等睡眠相关问题。相反，高频振动则增加了睡眠干扰的可能性。
先前的一项研究发现，平躺在0.25赫兹平行振动的摇动床上，显著缩短了入睡潜伏期和N1期睡眠时间，并增加了N2期睡眠时间。Bayer等人对健康男性受试者进行了45分钟的侧向摇动（0.25赫兹），结果显示入睡潜伏期缩短，N2期睡眠时间增加，并伴随着慢波和纺锤活动的增强，表明睡眠深度增加。
最近的临床研究提供了证据，表明全身振动提高了唐氏综合征患者的睡眠质量和生理健康。此外，它还能触发脑源性神经营养因子的释放，从而改善患有纤维肌痛综合征女性的睡眠模式。另外，节律性振动的应用可以缩短轻度至中度失眠患者的入睡潜伏期，促进更深阶段的睡眠转换。由Kwang团队率先开发的闭环振动刺激依赖于心率变化，有可能增强慢波睡眠的深度，加强陈述性记忆，并提高整体睡眠质量。
总之，振动在睡眠诱导中起着重要作用，但其具体的神经生物学机制仍需进一步研究。
05环境温度对睡眠的影响
相对恒定的体温对哺乳动物的正常生命活动至关重要。温血动物拥有复杂的神经系统，能够对外界环境的温度信号进行反馈，从而在一定范围内控制体温。体温还受到多种生活活动的影响，其中最典型的是睡眠-觉醒行为。
睡眠-觉醒行为在调节体温方面起着重要作用。在哺乳动物中，睡眠通常伴随着核心体温的下降。皮质温度在非快速眼动睡眠期间下降，而快速眼动睡眠期间几乎完全抑制了体温调节。先前的实验表明，由于皮肤血管扩张，受试者的核心体温在入睡时下降。因此，核心体温受昼夜节律的调控，这与睡眠-觉醒状态相对应。
环境温度和体温的变化对睡眠-觉醒状态有显著影响。此外，需要注意的是，快速眼动睡眠对环境温度的变化比非快速眼动睡眠更为敏感。大鼠的中性温区为25–30°C，在此温度范围内，氧气消耗最低。快速眼动睡眠对该温度范围内的环境温度变化尤为敏感。暴露于维持在30±1°C的温暖环境中，有助于支持非快速眼动和REM睡眠，并缩短入睡潜伏期。相反，在较低的温度条件下（18±1°C），则更易促进清醒状态。
此外，将环境温度提高到通常为33–35°C的温暖范围内，可在下午增加人类随后夜间的慢波睡眠时间。在人类和其他哺乳动物中，直接加热皮肤可减少入睡潜伏期并促进非快速眼动睡眠。
许多动物行为发生在入睡前。例如，人类和其他哺乳动物通过使用床上用品或巢穴来创造一个中性温区，为睡眠做好准备。一些研究发现，足浴、温暖的脚和其他形式的加热可以提高皮肤温度并缩短非快速眼动睡眠的潜伏期。因此，提高皮肤温度对睡眠有积极作用。
另一项研究评估了穿袜子对体温调节和睡眠-觉醒行为的影响。结果显示，入睡潜伏期缩短，总睡眠时间增加，清醒时间显著减少。
一项临床研究显示，阻塞性睡眠呼吸暂停患者在室温为16°C时比在24°C时具有更长的睡眠时间、更高的睡眠效率以及更好的晨间警觉性。然而，在16°C和20°C的温度下，呼吸暂停-低通气指数（定义为每小时睡眠中阻塞性呼吸暂停和低通气的平均次数）相比24°C时略高。
尽管如此，适度降低环境温度似乎有助于缓解几种睡眠障碍对患者的影响。因此，还需要进一步研究以确定调整环境温度治疗各种睡眠障碍的疗效。
总而言之，温度调节与睡眠-觉醒行为相互作用，多个神经元亚群参与了环境温度对睡眠的调节。
06电磁辐射对睡眠–觉醒行为的双重影响
电磁辐射是指通过电磁波形式在空间中传播的能量。近年来，由于Wi-Fi、蓝牙、手机和电脑的广泛使用，环境中的电磁辐射显著增加。一些研究表明，电磁辐射可能会影响睡眠–觉醒行为。
以往的研究报告称，电磁辐射会妨碍睡眠。多项流行病学研究发现，长期居住在高磁场区域的居民与对照组相比，失眠的风险更高。职业暴露于电磁辐射显著降低了工人的睡眠质量。
此外，暴露于射频电磁场后，睡眠–觉醒的脑电图发生了变化。对啮齿类动物的研究也表明，暴露于调制的900兆赫电磁辐射1个月（每天1小时）会导致快速眼动睡眠潜伏期延长。
Liu等人也报告称，长期暴露于脉冲调制2.4吉赫电磁辐射的小鼠，总唤醒时间增加，非快速眼动和快速眼动睡眠总时长减少。
然而，这些研究中的实验对象的睡眠–觉醒模式可能容易受到环境因素的干扰，包括但不限于石化污染物的暴露或过度使用移动设备。因此，需要更多严格的研究来全面审查电磁辐射的影响，要求更大规模的研究和更严格的控制措施，以确定其真实影响。
相反，一些研究表明，电磁辐射可能对睡眠产生积极影响，例如减少觉醒时间和快速眼动睡眠潜伏期。与对照组相比，暴露于电磁辐射的健康年轻男性在非快速眼动睡眠期间的脑电波频谱功率增加。
因此，少数研究探讨了极低频电磁辐射作为失眠治疗手段的潜在应用，称为低能量辐射疗法。经颅磁刺激和经颅电刺激是改善失眠和睡眠紊乱的有前景的技术。
Wang等人进行了一项针对慢性失眠的经颅交变电流刺激的临床试验，结果显示，活跃组的睡眠效率和质量较伪装组有所改善。
一项对19名健康参与者的研究表明，与阴极和伪刺激相比，双额阳极经颅直流电刺激显著减少了总睡眠时间。此外，应用于右顶叶皮层的1-赫兹低频重复性经颅磁刺激改善了焦虑和失眠。
另外，多个研究证实了经颅磁刺激和经颅电刺激在治疗睡眠–觉醒障碍中的有效性，表明基于电磁的非侵入性脑刺激在临床上具有重要价值。部分研究表明，电磁辐射可能不会影响睡眠–觉醒行为。这些差异的可能原因包括不恰当的暴露水平、其他因素的干扰（如光线和药物）、受试者的昼夜节律差异以及个体差异。
总而言之，多项流行病学和临床研究表明，电磁辐射会影响睡眠和觉醒。然而，由于缺乏经典的实验范式和动物模型，其潜在的神经生物学机制尚不清楚。因此，仍需进一步研究电磁辐射如何影响睡眠–觉醒行为。
07超声对睡眠–觉醒行为的影响因刺激核团和参数而异
超声是指频率超过20千赫的声波振动，人耳无法听到。研究表明，超声能够调节外周神经、脊髓反射、大脑皮层甚至脑核团的活动。因此，超声可能会影响睡眠–觉醒行为。
间接证据表明，超声刺激可能会引发觉醒。经颅聚焦超声作用于区域性脑组织，能够改变组织的兴奋性，并实现非侵入性神经调控。研究发现，使用频率为600千赫的经颅聚焦超声装置刺激大鼠的运动皮层，可以在清醒和麻醉状态下引发超声相关的运动。Baek等人对患有光栓性中风的小鼠进行了经颅聚焦超声刺激小脑外侧核的实验，发现这有效地促进了中风后感觉运动功能的恢复。此外，低频超声刺激（320千赫）在麻醉大鼠中引发了运动反应。
也有直接证据表明，超声刺激能够引发觉醒。Yoo等人发现，脉冲超声刺激丘脑显著减少了大鼠从氯胺酮/二甲苯麻醉中的苏醒时间。有趣的是，我们还发现对小鼠腹侧被盖区的超声刺激可以使其从麻醉状态中觉醒。
超声可能对睡眠也有积极影响。Jo等人发现，对自由活动的小鼠前额叶皮层进行经颅聚焦超声刺激，可以增加快速眼动睡眠的时长。低强度的经颅超声刺激应用于运动皮层和海马区，能够增强非快速眼动睡眠，同时减少快速眼动睡眠。
在睡眠剥夺期间，超声刺激可以减少快速眼动睡眠的比例，并减弱快速眼动睡眠阶段的θ和γ波功率。这一方法有望改善神经系统疾病小鼠的睡眠障碍，尤其是阿尔茨海默病的病例。超声刺激具有调节快速眼动和非快速眼动睡眠的能力，从而延长了睡眠障碍阿尔茨海默病小鼠的总体睡眠时长。
此外，它还表现出对快速眼动睡眠的持续控制能力，延长快速眼动睡眠时长并增强θ波功率。在为期一年的随访中，75%接受双侧聚焦超声苍白丘脑束切除术的帕金森病患者的睡眠障碍显著改善。一些医院使用超声治疗失眠，取得了良好的临床效果。这一矛盾现象可能源于相关核团的位置差异以及超声刺激的兴奋或抑制效应。
总之，超声对睡眠–觉醒状态的影响取决于刺激核团的位置和参数。然而，目前尚无证据证实超声调控睡眠–觉醒行为的神经生物学机制。超声可能通过一些与睡眠相关的核团影响睡眠–觉醒状态。因此，需要进一步研究超声影响睡眠–觉醒行为的神经生物学机制。
实践要点
（1）根据欧洲失眠诊断和治疗指南，光疗法被批准用于临床治疗失眠和生物节律障碍，显示出良好的临床疗效。由于蓝光的清醒效果，佩戴蓝光阻挡眼镜是治疗失眠的有效方法，它能够延长总睡眠时间并改善睡眠质量。此外，亮光疗法在临床实践中广泛用于治疗抑郁症和相关睡眠障碍。
（2）一项关于音乐疗法的临床研究表明，参与者的睡眠质量得到了改善。音乐疗法被认为是一种有价值的非药物干预，具有非侵入性、安全、成本效益高且无副作用的特点。此外，多项临床试验已证明在重症监护病房使用耳塞可以增强睡眠质量。阻挡噪音的传播往往能够客观改善睡眠。芳香疗法因其对改善睡眠质量的显著效果，常被用作非药物治疗睡眠障碍的方法。
（3）如前所述，低能量发射疗法采用低频电磁辐射，并已被探讨作为失眠的非药物疗法。Pasche等人对97名失眠患者进行低能量发射疗法治疗，结果显示总睡眠时间增加，睡眠潜伏期减少。然而，以前的研究结果不一致，这可能是由于志愿者对环境影响的敏感性和研究控制不足所致。尽管如此，低能量发射疗法在睡眠障碍治疗中可能具有潜在作用。
（4）环境化学和物理因素在睡眠障碍的治疗中起着关键作用。然而，具体的神经生物学机制仍不清楚。因此，进一步的研究是必要的。
该综述提示，当前的评估方法提供的证据有限，无法充分揭示环境化学和物理因素与睡眠-觉醒调节之间的关系。未来的研究应采用新方法，以扩展我们对机制的理解。未来对环境化学和物理因素的干预研究应旨在为睡眠障碍患者开发新型预防策略。
